2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
四川:拉齐读书“起跑线” 民族地区教育“结硕果”******
中新网成都1月5日电 (贺劭清 何芦恒 唐启浩)“拉大锯、拉大锯,外婆家里唱大戏。”寒冬时节,刚走进四川省凉山州昭觉县三岔河镇幼儿园,便听闻阵阵儿歌。三岔河镇幼儿园教师陈婷婷介绍,幼儿园正通过双语教学让孩子们更好了解、掌握普通话,而对于低龄小朋友而言,儿歌是他们最容易接受的方式之一。
拉齐民族地区读书“起跑线”,从化解困扰民族教育的“听不懂”难题开始。党的十八大以来,四川省实施民族团结进步示范工程,持续铸牢中华民族共同体意识,把全面加强国家通用语言文字教育作为做好民族工作的长远之策、固本之举,有力促进民族地区教育发展。
陈婷婷介绍,幼儿园的小朋友入园之初,老师们会对每位小朋友的语言情况进行摸底,“一人一策”开展教育。如果遇到普通话基础薄弱的学生,老师除了逐字逐句的帮其翻译,还会用图片、音频帮学生加深印象。“小朋友学好普通话后,回家能带动父母掌握普通话,更好和各族村民沟通,让他们的关系更加融洽。”
“我20年前当老师的时候,每逢春秋季开学,所有老师都会去学生家,动员家长让学生读书,而现在是家长想方设法让学生读更好的学校。”谈及民族团结进步示范工程为民族地区教育带来的变化,昭觉县教科体局副局长郑杰这样说。
中央民族工作会议指出,要推广普及国家通用语言文字,科学保护各民族语言文字,尊重和保障少数民族语言文字学习和使用。让民族地区孩子在学前学会普通话、“突破语言关”,是四川铸牢中华民族共同体意识、拉齐民族地区读书“起跑线”的重要途径之一。
近年来,四川在全省民族地区52个县(市区)依托“一村一幼”计划持续推进“学前学会普通话”行动,3934个幼教点17万余名儿童接受国家通用语言训练。与此同时,四川还以34所中小学为示范引领,广泛开展铸牢中华民族共同体意识主题教育实践活动。
位于四川省绵阳市北川羌族自治县的永昌小学,便是四川首批中小学铸牢中华民族共同体意识教育实践活动试点学校。永昌小学教育集团副校长倪会介绍,随着“中华民族一家亲,同心共筑中国梦”等系列主题教育实践活动举行,推进“互联网+民族团结”行动的开展,以及学校的校园环境、办学条件更加现代化,如今学校民族氛围变得更加的和谐。
永昌小学五年级六班学生赵语辰在主题教育实践活动中担当了“小小红色讲解员”。“我想让更多的人了解中国革命的历史,感受中华民族的伟大。”赵语辰说,为了讲好“中华民族一家亲,同心共筑中国梦”的故事,她会从图书、课堂、生活中尽可能多地搜集红色素材,还会经常阅读红色党史故事。“要反复琢磨讲解词,理解其中的含义,才能讲出真情实感。”
为民族地区学生夯实全面发展的基石,推动青少年文化学习和体育锻炼协调发展,四川省民族宗教事务委员会创新实施“同运动·一家亲”项目,在民族地区教育领域,尤其是各类学校,优选推广普及程度高、群众基础好的体育运动项目,搭建各族学生交往交流交融的平台,有效推动民族团结进步创建工作大众化、人文化,大力营造中华民族一家亲的社会氛围。
建于1962年的广元树人中学是一所有汉族、藏族、彝族、回族、羌族等多民族成分的学校。学校创新“巴蜀教师进高原”“共享课堂进学校”“联合教研进课堂”品牌教学模式,促进各民族师生跨区域团结互助、共同进步。
“我是朝鲜族,来到广元市树人中学,受到老师亲人般的关爱和各民族同学无微不至的关心,温暖伴着我快乐学习,健康成长。”广元树人中学高2021级4班学生金洋明说。
近年来,四川抓住教育这一关键领域和学生这一关键群体,推进铸牢中华民族共同体意识与学校党的建设、意识形态工作、思政教育、校园文化建设、日常管理、队伍建设、教育教学深度融合,建成131个省级以上民族团结进步示范学校。
未来,四川将深入学习贯彻党的二十大精神,以铸牢中华民族共同体意识为主线,以民族团结进步创建工作为重要抓手,持续推动民族地区教育高质量发展,为构筑中华民族共有精神家园夯实根基。(完)
(文图:赵筱尘 巫邓炎) [责编:天天中] 阅读剩余全文() ![]() 大发平台地图 |